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胡椒堿
胡椒堿是一種廣譜抗驚厥藥，對小鼠實驗性電驚厥有良好的對抗作用，對戊四氮、印防己毒素、士的寧，以及腦室內注射筒箭毒堿、谷氨酸等引起的驚厥發作和聽源性發作，都有不同程度的對抗作用。對某些類型的癲癇病也有療效。胡椒堿對蠅類的毒性比除蟲菊高。
- 中文名
- 胡椒堿
- 英文名
- Piperine
- 別 稱
- ;胡椒酰胺
- 化學式
- C17H19NO3
- 分子量
- 285.34
- CAS登錄號
- 94-62-2
- EINECS登錄號
- 202-348-0
- 熔 點
- 131-135 °C(lit.)
- 水溶性
- 40 mg/L (18 ºC)
簡介
【中文名】胡椒堿（Piperine）
【英文名稱】 Piperine
英文別名:1-Piperylpiperidine; 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one; (2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one; (2E,4Z)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one
【化學名稱】 (E,E)-1-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]-piperidine；(E,E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊環-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]-哌啶
【分 子 式】 C17H19NO3
【分 子 量】 285.34
【來 源】 為胡椒科植物胡椒Piper nigrum L. 的干燥近成熟或成熟果實。
【物理性質】 為白色晶體粉末。熔點130～133℃。溶于乙酸、苯、乙醇 和氯仿，微溶于乙醚。
編號系統
CAS號：94-62-2
MDL號：MFCD00005839
EINECS號：202-348-0
RTECS號：TN2321500
BRN號：90741
PubChem號：
物性數據
1. 性狀：白色粉末。
2. 密度（g/mL,20℃）：未確定
3. 相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定
4. 熔點（ºC）：131-135
5. 沸點（ºC,常壓）：未確定
6. 沸點（ºC,10mmHg）：未確定
7. 折射率：未確定
8. 閃點（ºC）：未確定
9. 比旋光度（º）：未確定
10. 自燃點或引燃溫度（ºC）：未確定
11. 蒸氣壓（mmHg,85ºC）：未確定
12. 飽和蒸氣壓（kPa, ºC）：未確定
13. 燃燒熱（KJ/mol）：未確定
14. 臨界溫度（ºC）：未確定
15. 臨界壓力（KPa）：未確定
16. 油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定
17. 爆炸上限（%,V/V）：未確定
18. 爆炸下限（%,V/V）：未確定
19. 溶解性：幾乎不溶于水,溶于乙醇、苯、乙酸。
毒理學數據
1、急性毒性：大鼠經口LD50：514mg/kg
小鼠經口LD5O：330mg/kg
生態學數據
對水有稍微的危害。
分子結構數據
1、 摩爾折射率：82.14
2、 摩爾體積（cm3/mol）：235.4
3、 等張比容（90.2K）：629.2
4、 表面張力（dyne/cm）：51.0
5、 極化率（10-24cm3）：32.56
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:3
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積38.8
7.重原子數量:21
8.表面電荷:0
9.復雜度:412
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:2
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
性質與穩定性
避免與氧化物接觸。
貯存方法
密封于陰涼、干燥處保存。確保工作間有良好的通風設施。遠離火源，儲存的地方遠離氧化劑。
合成方法
暫無
用途
用于白蘭地添加劑,使有辛辣味。也用作殺蟲劑。此外,它還是中國治療癲癇驗方(白胡椒和蘿卜)中主要抗驚厥成分。食品業中用作辛辣味原料,具殺菌作用。
安全信息
危險運輸編碼：暫無
危險品標志： 暫無
安全標識：S22S24/25
危險標識：R22
胡椒堿的來源
歷史上的胡椒原產于印度西南部的熱帶雨林中，唐代的時候傳入中國，在我國的云南、廣西、廣東都有種植。胡椒入藥的歷史在《唐新修本草》中就有記載，胡椒“溫中，去痰，除臟腑中風冷。”那個時候還沒有癲癇的病名，而是將癲癇的癥狀歸為痰癥。可見，我國唐代的藥物學家已經發現了胡椒治療癲癇的效果。
現代醫學中胡椒治療癲癇的歷史，來自一些真實的故事。
“抗美援朝”戰爭開始以后，以美國為首的西方國家對中國進行全面的戰略封鎖，橡膠作為一種戰略物資，也列入了限制出口的范圍。為了發展我國自己的橡膠工業，國家開始在氣候環境適宜的云南西雙版納地區試種橡膠。
1968年2月，第一批朝氣蓬勃的北京知青來到云南西雙版納，一個叫大勐龍的中緬邊境小鎮，開始了橡膠園的建設。
在邊寨快樂的生活中，來自北京的知青們發現了一個奇怪的現象，當地的許多百姓家門口，都掛著一個扎滿小孔的白蘿卜。據當地的村民介紹，每當鎮上有人得了“羊角風”，鎮里就會推薦一位德高望重的老者，在白蘿卜上扎49個小洞，每個洞里放一枚白胡椒，在屋檐下風干后，煮水飲用，就可以控制癲癇病的發作。
當這個具有傳奇色彩的故事，越過千山萬水傳到首都后，引起了北京醫科大學專家們的高度關注，科學家的敏感和對未知領域的探索天性，使他們迅速的組織起來，進行了詳細的藥理分析，發現具有抗驚厥作用的是白胡椒，而不是白蘿卜。于是，通過當時的北京醫科大學試驗藥廠，也就是北大藥業，研制出胡椒堿類的新型國產植物類療抗癲癇藥——“伊來西胺片”（抗癇靈），并在北京的部分醫院開始了臨床觀察。
結果表明，抗癇靈的有效率達到95.6%,綜合顯效率為83.3%。同時選擇了一定比例的兒童進行了臨床觀察，成為國際首位以兒童為對象進行臨床觀察的抗癲癇藥品，充分證明了該產品的低毒性和安全性。
隨后，以北京人民醫院周正新教授，北大醫院王麗教授牽頭的研究團隊，針對”抗癇靈”的藥理、病理、毒理，臨床等情況，在國內外雜志上發表了20多篇學術論文。產品先后獲得了國內第一屆科技大會科技成果獎；并在美國國家衛生研究院精神病與中風研究所（NINDS）的系統研究，成為我國又一項獲得國際認可的科技成果。
在臨床使用上，先后有5萬余例患者使用抗癇靈控制了癲癇發作，其中包括4位丹麥人、7位美國人、23位新加坡人和86位臺灣人。
上世紀90年代，由于胡椒堿的原料供應困難、生產生本昂貴等原因，抗癇靈這個我國自主知識產權的第一個抗癲癇藥品中途停產。這也成為已經過世的周正新教授的心中遺憾，也是早期眾多研究人員縈繞在心中的一份牽掛。當下仍有許多服用過“治癇靈”的患者，通過電話或寫信向我們求購。
2009年，周正新教授的夫人、也是人民醫院的醫學專家張津萼與其他五位曾經參與該產品研究的老教授，給北京市教委、國家衛生部寫信，表達了他們對國產抗癲癇藥品—-“抗癇靈”重新上市的期盼。
衛生部王國強副部長、北京市丁向陽副市長給予了大力支持，中國抗癲癇協會李世綽會長直接組織國內專家，進行了多次研討，這一傾注研究人員幾十年心血的抗癲癇科技成果，終于重新開始了生產。
“抗癇靈”已經更名為“伊來西胺”片。做為我國具有完全自主知識產權的中藥植物類，胡椒堿抗癲癇新藥，正以嶄新的面貌重新走向前臺。
我國有綿延數千年的中醫藥寶庫，這是我們開發高效、低毒、安全抗癲癇藥品所具備的巨大優勢。更加全面的臨床研究已經展開，同時申請國家專項資金投入到“胡椒堿抗癲癇”的系列研究中。我們期待這項研究能夠成為與替代氯喹治療瘧疾的新藥“青蒿素”媲美、成為我國在全球醫藥發展史上的又一個里程碑。
物質毒性
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編號
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毒性類型
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測試方法
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測試對象
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使用劑量
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毒性作用
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1
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急性毒性
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口服
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大鼠
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514 mg/kg
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1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
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2
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急性毒性
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腹腔注射
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大鼠
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34 mg/kg
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1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
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3
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急性毒性
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口服
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小鼠
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330 mg/kg
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1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
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4
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急性毒性
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腹腔注射
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小鼠
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43 mg/kg
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1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
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5
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急性毒性
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皮下注射
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小鼠
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200 mg/kg
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1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
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6
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急性毒性
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靜脈注射
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小鼠
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15100 ug/kg
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1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
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7
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急性毒性
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肌肉注射
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小鼠
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400 ug/kg
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1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
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8
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急性毒性
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腹腔注射
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倉鼠
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105 mg/kg
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1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
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9
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慢性毒性
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口服
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大鼠
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3500 mg/kg/7D-I
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1.胃腸道毒性——胃腸道潰瘍或出血
2.腎、輸尿管和膀胱毒性——其他變化 3.慢性病相關毒性——死亡 |
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10
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生殖毒性
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口服
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大鼠
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700 mg/kg，雌性受孕 1-7 天后
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1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
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11
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生殖毒性
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口服
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小鼠
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150 mg/kg，雌性受孕 15-20 天后
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1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）
2.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡 |
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12
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生殖毒性
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口服
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小鼠
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400 mg/kg，雌性受孕 2-5 天后
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1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
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13
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生殖毒性
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口服
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小鼠
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125 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后
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1.生殖毒性——流產
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14
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生殖毒性
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腹腔注射
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小鼠
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100 mg/kg，雌性受孕 2-5 天后
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1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
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15
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生殖毒性
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腹腔注射
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小鼠
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25 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后
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1.生殖毒性——流產
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藥動研究
飲食中某些成分可影響藥物代謝和轉運而改變藥物在體內的分布, 胡椒堿抑制嚙齒動物的藥物代謝酶,增加人體內某些藥物( 包括P- 糖蛋白底物苯妥英鈉和利福平) 的血藥濃度, 在Caco- 2 細胞上可抑制地高辛和環孢素A 的轉運; 胡椒堿抑制藥物轉運蛋白P- 糖蛋白和藥物代謝酶CYP3A4, 這兩種蛋白主要在腸上皮細胞和肝細胞表達, 是許多藥物首過消除的部位, 因此, 食物中的胡椒堿會影響P- 糖蛋白和CYP3A4 底物的血藥濃度, 特別是口服這些藥物時應注意.
胡椒堿和尼美舒利聯合使用可增加尼美舒利的生物利用度, 獲得更好的治療指數, 增強抗傷害性疼痛和抗炎作用, 并降低尼美舒利單用時發生副作用的頻率。合用胡椒堿可明顯增加β內酰胺類抗生素阿莫西林和頭孢噻肟鈉在大鼠體內的生物利用度, 這可能是因為胡椒堿作用于微粒體代謝酶或酶系統。攝入胡椒堿的嚙齒類動物靜脈注射苯妥英鈉, 苯妥英鈉的消除相被明顯改變, 而服用含胡椒堿食物的志愿者, 體內苯妥英鈉的消除也被延緩。
胡椒堿提高生物利用度的機制不明確, 推測可能與改變膜脂動力學和腸道中某些酶的構型, 增加吸收有關。胡椒堿可增加膜流動性, 改變酶動力學, 由于胡椒堿非極性部分與蛋白類脂部分和疏水部分的相互作用, 減少了膜脂作為酶蛋白的支撐, 因而改變了酶的構象。結構研究表明, 胡椒堿增加了腸上皮細胞內質網微絨毛的長度。作者認為, 胡椒堿可誘導改變膜動力學及膜滲透特性, 同時誘導與細胞支架功能相關的蛋白合成, 導致小腸吸收面積增加, 協助物質有效地透過上皮細胞屏障。
構效關系
胡椒堿具備藥效基團的化學結構特征, 如具有氫鍵接受體、疏水中心和芳環中心等可與受體結合的特征性單元, 同時并不復雜的結構有利于對其進行結構修飾研究。因此, 胡椒堿不僅本身可以作為一種新藥進行研發,其化學研究空間為進一步化學合成研究獲得高活性低毒性先導化合物奠定了基礎。
通過改變胡椒堿苯環取代基、苯環側鏈、六氫吡啶環取代基等制備胡椒堿的衍生物, 考察胡椒堿抗肝微粒體酶活性的構效關系。通過在胡椒堿的苯環上、側鏈取代基上以及基本骨架上的改造, 合成38 個新的同系物或衍生物, 考察它們作為藥物代謝酶CYP450 抑制劑的活性。研究表明, 一般而言, 若改變了母體化合物的結構, 將丟失抑制CYP450 的活性; 側鏈的飽和度明顯影響其抑制活性; 而改變苯環和基本骨架并不能提供高選擇性的CYP450 抑制劑; 該研究最終未能獲得活性更強的新化合物。另一項對于胡椒堿結構修飾的報道是利用Diels- Alder 反應生成胡椒堿二聚體, 未進行生物活性的研究。 免責聲明：本資料來源于網絡，如果侵犯了你的版權或其他權利，請通知我及時刪除。
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