胡椒堿

【英文名稱】 Piperine

英文別名:1-Piperylpiperidine; 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one; (2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one; (2E,4Z)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one

【化學(xué)名稱】 (E,E)-1-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]-piperidine；(E,E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]-哌啶

【分 子 式】 C17H19NO3

【分 子 量】 285.34

【來 源】 為胡椒科植物胡椒Piper nigrum L. 的干燥近成熟或成熟果實(shí)。

CAS號：94-62-2

MDL號：MFCD00005839

EINECS號：202-348-0

RTECS號：TN2321500

BRN號：90741

PubChem號： 

1. 性狀：白色粉末。

2. 密度（g/mL,20℃）：未確定

3. 相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4. 熔點(diǎn)（ºC）：131-135

5. 沸點(diǎn)（ºC,常壓）：未確定

6. 沸點(diǎn)（ºC,10mmHg）：未確定

7. 折射率：未確定

8. 閃點(diǎn)（ºC）：未確定

9. 比旋光度（º）：未確定

10. 自燃點(diǎn)或引燃溫度（ºC）：未確定

11. 蒸氣壓（mmHg,85ºC）：未確定

12. 飽和蒸氣壓（kPa, ºC）：未確定

13. 燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14. 臨界溫度（ºC）：未確定

15. 臨界壓力（KPa）：未確定

16. 油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對數(shù)值：未確定

17. 爆炸上限（%,V/V）：未確定

18. 爆炸下限（%,V/V）：未確定

19. 溶解性：幾乎不溶于水,溶于乙醇、苯、乙酸。

1、急性毒性：大鼠經(jīng)口LD50：514mg/kg

小鼠經(jīng)口LD5O：330mg/kg 

對水有稍微的危害。

1、 摩爾折射率：82.14

2、 摩爾體積（cm3/mol）：235.4

3、 等張比容（90.2K）：629.2

4、 表面張力（dyne/cm）：51.0

5、 極化率（10-24cm3）：32.56

1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:3

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:3

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積38.8

7.重原子數(shù)量:21

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:412

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:2

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:1

避免與氧化物接觸。 

密封于陰涼、干燥處保存。確保工作間有良好的通風(fēng)設(shè)施。遠(yuǎn)離火源，儲存的地方遠(yuǎn)離氧化劑。

暫無

用于白蘭地添加劑,使有辛辣味。也用作殺蟲劑。此外,它還是中國治療癲癇驗方(白胡椒和蘿卜)中主要抗驚厥成分。食品業(yè)中用作辛辣味原料,具殺菌作用。

危險運(yùn)輸編碼：暫無

危險品標(biāo)志： 暫無

安全標(biāo)識：S22S24/25

危險標(biāo)識：R22

歷史上的胡椒原產(chǎn)于印度西南部的熱帶雨林中，唐代的時候傳入中國，在我國的云南、廣西、廣東都有種植。胡椒入藥的歷史在《唐新修本草》中就有記載，胡椒“溫中，去痰，除臟腑中風(fēng)冷。”那個時候還沒有癲癇的病名，而是將癲癇的癥狀歸為痰癥。可見，我國唐代的藥物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胡椒治療癲癇的效果。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中胡椒治療癲癇的歷史，來自一些真實(shí)的故事。

“抗美援朝”戰(zhàn)爭開始以后，以美國為首的西方國家對中國進(jìn)行全面的戰(zhàn)略封鎖，橡膠作為一種戰(zhàn)略物資，也列入了限制出口的范圍。為了發(fā)展我國自己的橡膠工業(yè)，國家開始在氣候環(huán)境適宜的云南西雙版納地區(qū)試種橡膠。

1968年2月，第一批朝氣蓬勃的北京知青來到云南西雙版納，一個叫大勐龍的中緬邊境小鎮(zhèn)，開始了橡膠園的建設(shè)。

在邊寨快樂的生活中，來自北京的知青們發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象，當(dāng)?shù)氐脑S多百姓家門口，都掛著一個扎滿小孔的白蘿卜。據(jù)當(dāng)?shù)氐拇迕窠榻B，每當(dāng)鎮(zhèn)上有人得了“羊角風(fēng)”，鎮(zhèn)里就會推薦一位德高望重的老者，在白蘿卜上扎49個小洞，每個洞里放一枚白胡椒，在屋檐下風(fēng)干后，煮水飲用，就可以控制癲癇病的發(fā)作。

當(dāng)這個具有傳奇色彩的故事，越過千山萬水傳到首都后，引起了北京醫(yī)科大學(xué)專家們的高度關(guān)注，科學(xué)家的敏感和對未知領(lǐng)域的探索天性，使他們迅速的組織起來，進(jìn)行了詳細(xì)的藥理分析，發(fā)現(xiàn)具有抗驚厥作用的是白胡椒，而不是白蘿卜。于是，通過當(dāng)時的北京醫(yī)科大學(xué)試驗藥廠，也就是北大藥業(yè)，研制出胡椒堿類的新型國產(chǎn)植物類療抗癲癇藥——“伊來西胺片”（抗癇靈），并在北京的部分醫(yī)院開始了臨床觀察。

結(jié)果表明，抗癇靈的有效率達(dá)到95.6%,綜合顯效率為83.3%。同時選擇了一定比例的兒童進(jìn)行了臨床觀察，成為國際首位以兒童為對象進(jìn)行臨床觀察的抗癲癇藥品，充分證明了該產(chǎn)品的低毒性和安全性。

隨后，以北京人民醫(yī)院周正新教授，北大醫(yī)院王麗教授牽頭的研究團(tuán)隊，針對”抗癇靈”的藥理、病理、毒理，臨床等情況，在國內(nèi)外雜志上發(fā)表了20多篇學(xué)術(shù)論文。產(chǎn)品先后獲得了國內(nèi)第一屆科技大會科技成果獎；并在美國國家衛(wèi)生研究院精神病與中風(fēng)研究所（NINDS）的系統(tǒng)研究，成為我國又一項獲得國際認(rèn)可的科技成果。

在臨床使用上，先后有5萬余例患者使用抗癇靈控制了癲癇發(fā)作，其中包括4位丹麥人、7位美國人、23位新加坡人和86位臺灣人。

上世紀(jì)90年代，由于胡椒堿的原料供應(yīng)困難、生產(chǎn)生本昂貴等原因，抗癇靈這個我國自主知識產(chǎn)權(quán)的第一個抗癲癇藥品中途停產(chǎn)。這也成為已經(jīng)過世的周正新教授的心中遺憾，也是早期眾多研究人員縈繞在心中的一份牽掛。當(dāng)下仍有許多服用過“治癇靈”的患者，通過電話或?qū)懶畔蛭覀兦筚彙?/div>

文獻(xiàn)、期刊報道的毒性作用試驗數(shù)據(jù)

編號	毒性類型	測試方法	測試對象	使用劑量	毒性作用
1	急性毒性	口服	大鼠	514 mg/kg	1.行為毒性——興奮 2.行為毒性——運(yùn)動行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
2	急性毒性	腹腔注射	大鼠	34 mg/kg	1.行為毒性——興奮 2.行為毒性——運(yùn)動行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
3	急性毒性	口服	小鼠	330 mg/kg	1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
4	急性毒性	腹腔注射	小鼠	43 mg/kg	1.行為毒性——興奮 2.行為毒性——運(yùn)動行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
5	急性毒性	皮下注射	小鼠	200 mg/kg	1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
6	急性毒性	靜脈注射	小鼠	15100 ug/kg	1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
7	急性毒性	肌肉注射	小鼠	400 ug/kg	1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
8	急性毒性	腹腔注射	倉鼠	105 mg/kg	1.行為毒性——興奮 2.行為毒性——運(yùn)動行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
9	慢性毒性	口服	大鼠	3500 mg/kg/7D-I	1.胃腸道毒性——胃腸道潰瘍或出血 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——其他變化 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡
10	生殖毒性	口服	大鼠	700 mg/kg，雌性受孕 1-7 天后	1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
11	生殖毒性	口服	小鼠	150 mg/kg，雌性受孕 15-20 天后	1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發(fā)育不良，但不至死亡） 2.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
12	生殖毒性	口服	小鼠	400 mg/kg，雌性受孕 2-5 天后	1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
13	生殖毒性	口服	小鼠	125 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后	1.生殖毒性——流產(chǎn)
14	生殖毒性	腹腔注射	小鼠	100 mg/kg，雌性受孕 2-5 天后	1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
15	生殖毒性	腹腔注射	小鼠	25 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后	1.生殖毒性——流產(chǎn)

通過改變胡椒堿苯環(huán)取代基、苯環(huán)側(cè)鏈、六氫吡啶環(huán)取代基等制備胡椒堿的衍生物, 考察胡椒堿抗肝微粒體酶活性的構(gòu)效關(guān)系。通過在胡椒堿的苯環(huán)上、側(cè)鏈取代基上以及基本骨架上的改造, 合成38 個新的同系物或衍生物, 考察它們作為藥物代謝酶CYP450 抑制劑的活性。研究表明, 一般而言, 若改變了母體化合物的結(jié)構(gòu), 將丟失抑制CYP450 的活性; 側(cè)鏈的飽和度明顯影響其抑制活性; 而改變苯環(huán)和基本骨架并不能提供高選擇性的CYP450 抑制劑; 該研究最終未能獲得活性更強(qiáng)的新化合物。另一項對于胡椒堿結(jié)構(gòu)修飾的報道是利用Diels- Alder 反應(yīng)生成胡椒堿二聚體, 未進(jìn)行生物活性的研究。 
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