對羥基苯甲酸

分子式： C7H6O3

結(jié)構(gòu)式： 如右圖。

CAS號：99-96-7

分子量 138．13。

密度1．443g/cm3。

熔點 213-214℃。

（俗稱：尼泊金酸）

無色至白色棱柱形結(jié)晶體。

易溶于乙醇，能溶于乙醚、丙酮，微溶于水5 g/L (20°C)、氯仿，不溶于二硫化碳。

有酚基和羥基反應(yīng)。

其水溶液與三氯化鐵生成無定形黃色沉淀。

有毒。

有刺激性，應(yīng)密封避光保存。

1.不慎與眼睛接觸后，請立即用大量清水沖洗并征求醫(yī)生意見。

2.戴適當?shù)氖痔缀妥o目鏡或面具。

對羥基苯甲酸的生產(chǎn)方法有多種，苯酚鉀羧化法較適于工業(yè)化生產(chǎn)，該法又分酚鉀固相羧化法、酚鉀溶媒羧化法、酚鉀與二氧化碳的連續(xù)氣液相法。

將40%左右的氫氧化鉀溶液與苯酚加入反應(yīng)鍋中混合，于100℃攪拌0.5h，至酚鉀液的游離堿為0.3-1.2%。加熱，進行常壓脫水，至內(nèi)溫為140℃時改為減壓脫水，在10.6kPa壓力下蒸水約0.5-1h，直至內(nèi)溫達170℃以上。加入溶劑苯酚共沸脫水，至200℃（2.67kPa）結(jié)束脫水，得酚鉀與酚的復(fù)合鹽。將制備的上述復(fù)合鹽繼續(xù)加熱至220-230℃，通入凈化無水的二氧化碳，壓力維持在0.5MPa，反應(yīng)2.5h，降溫至200℃補加苯酚，保溫攪拌30min，然后減壓回收苯酚至盡。再通入二氧化碳進行第二次羧化，約需2h。羧化結(jié)束后，回收苯酚，冷卻至180℃以下，加水溶解，即得羧化液（對羥基苯甲酸二鉀鹽）。將硫酸逐漸加入羧化液中，于70℃以下中和至pH為6.7。冷卻過濾除去硫酸鉀，所得粗品濾餅用水重結(jié)晶、活性炭脫色，即得含量99%以上的對羥基苯甲酸。對羥基苯甲酸二鉀鹽也可由水楊酸二鉀鹽轉(zhuǎn)位得到。因此工業(yè)上也可由水楊酸經(jīng)成鹽、轉(zhuǎn)位、中和得到對羥基苯甲酸，但成本較高。另外，生產(chǎn)糖精時的副產(chǎn)物對甲苯磺酰氯，經(jīng)氨化、氧化、酸析、堿熔、再酸析也可獲得該品。該法收率較低，成本較高，而且糖精副產(chǎn)物中往往夾帶有毒的雜質(zhì)鄰磺酰胺基甲苯。

其他方法：天然存在于桔梗科植物半邊蓮[Lobelia chinensis Lour. (L. radicans Thunb)]全草，杜鵑科植物白花杜鵑[Rhododendron mucronatum G. Don]，小花杜鵑[R. micranthum Turcz.]的葉等植物中。

可由水楊酸鉀加熱制取，或由對氨基苯酚經(jīng)重氮化及桑德邁爾反應(yīng)(Sandmeyer’s reaction)制備。

對羥基苯甲酸是用途廣泛的有機合成原料，特別是其酯類，包括對羥基苯甲酸甲酯（尼泊金甲）、乙酯（尼泊金乙）、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯，可做食品添加劑，用于醬油、醋、清涼飲料（汽水除外）、果品調(diào)味劑、水果及蔬菜、腌制品等，還廣泛用于食品、化妝品、醫(yī)藥的防腐、防霉劑和殺菌劑等方面。對羥基苯甲酸也用作染料、農(nóng)藥的中間體。在農(nóng)藥中用于合成有機磷殺蟲劑GYAP、CYP；在染料工業(yè)中用于合成熱敏染料的顯色劑；還可用于彩色膠片及合成油溶性成色劑“538”及尼龍12中用作增塑劑的生產(chǎn)原料。另外，還用于液晶聚合物和塑料。

作防腐劑、殺菌劑。藥理實驗表明，對小鼠的眼鏡蛇中毒有明顯的保護作用。本品可抑制霉菌的生長，與乙醇、丙醇、丁醇等醇類反應(yīng)生成的各種酯類，是優(yōu)良的防腐劑。本品還可用于染色、有機合成工業(yè)等領(lǐng)域作防腐劑、殺蟲劑。

一、 在防腐劑方面的應(yīng)用

1、尼泊金酯類

目前，對羥基苯甲酸制備的酯類是其消耗最大的用途，又稱尼泊金酯。尼泊金酯類種類較多，從尼泊金甲酯到庚酯，在理論上還可有更長碳鏈的酯類。上世紀20年代，首次報道了尼泊金酯類的抗菌活性，1923年尼泊金酯類就被建議為食品和藥品的防腐劑，1923年尼泊金酯正式被批準應(yīng)用于食品中。后來又應(yīng)用于化妝品、醫(yī)藥等領(lǐng)域，是目前應(yīng)用最廣泛的防腐劑之一。

我國規(guī)定食品添加劑使用衛(wèi)生標準(GB2760-2007)規(guī)定，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及其鈉鹽可以應(yīng)用于多種食品中,用量在用量在0.012-0.5g/kg之間（以對羥基苯甲酸計）。我國臺灣省《食品添加劑使用范圍及用量標準》規(guī)定:對羥基苯甲酸乙酯、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯,用量在0.012-0.4g/kg之間（以對羥基苯甲酸計）。

美國、歐洲各國主要使用尼泊金甲酯、乙酯和丙酯，庚酯在美國也能應(yīng)用于飲料酒中；日本使用的主要是丁酯。

大多數(shù)國家在使用對羥基苯甲酸酯類作為食品防腐劑時，一般都是將不同的酯類混合使用 ,取其協(xié)同作用,以提高防腐效果。由于對羥基苯甲酸酯類溶于氫氧化鈉溶液而形成對羥基苯甲酸酯鈉,水溶性增高,但儲藏穩(wěn)定性降低。

尼泊金酯類是各國都認可的、傳統(tǒng)的、無刺激、不致敏和安全的化妝品防腐劑，其用量在化妝品防腐劑中一直占據(jù)前列。在我國2007年版的《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》中，可以使用的尼泊金酯類防腐劑的上限為單一酯：0.4%（以酸計），混合酯：0.8%（以酸計）。規(guī)范中，沒有列舉具體尼泊金酯類。根據(jù)其檢測方法中描述至少有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯等。

在藥品中作為防腐輔料使用的尼泊金酯類主要有尼泊金乙酯（英國、中國、歐洲、法國、德國、日本、瑞士、美國、國際藥典），尼泊金丙酯（奧地利、比利時、英國、捷克、法國、德國、意大利、日本、荷蘭、葡萄牙、瑞士、美國、歐洲、國際藥典），尼泊金丙酯鈉（意大利、西班牙、英國、意大利、美國、澳大利亞、法國、德國藥典），尼泊金丁酯（英國、法國、德國、日本、瑞士、美國、歐洲藥典），尼泊金丁酯鈉（英國藥典），尼泊金芐酯（英國、國際藥典）。

尼泊金酯與目前的幾種化學防腐劑相比，有；用量較少、成本較低、安全性好、抑菌范圍廣、在較寬PH值（4-8）內(nèi)有效等優(yōu)點，還可以多種酯混合或和相應(yīng)尼泊金酯鈉鹽復(fù)配，不僅可以提高溶解度,還由于它們之間存在協(xié)同作用,所以具有更好的防腐能力。

尼泊金酯類的合成和一般的酯相似，由對羥基苯甲酸和相應(yīng)的醇在酸性催化劑的作用下發(fā)生酯化反應(yīng)。最傳統(tǒng)、普遍的方法就是對羥基苯甲酸和相應(yīng)的醇在硫酸的催化下，利用甲苯作為帶水劑，酯化得到相應(yīng)的尼泊金酯，收率可以達到95%以上。但是利用硫酸做催化劑的缺點也很明顯：反應(yīng)時間長，醇、硫酸用量大；硫酸的強氧化性易使產(chǎn)品顏色變深，還會引起醚化、氧化、磺化等副反應(yīng)；硫酸的強酸性還嚴重腐蝕儀器設(shè)備；催化劑硫酸不能回收使用，排出的廢酸、廢水污染環(huán)境。近些年來，針對硫酸催化劑的缺點，開發(fā)了多種催化劑，使尼泊金酯的收率和品質(zhì)都大有提高[2]。

2、其他防腐殺菌物質(zhì)

除了尼泊金酯類業(yè)已成熟，并實際應(yīng)用的防腐劑，科研工作者還應(yīng)用對羥基苯甲酸合成了其他類似的可以防腐殺菌的物質(zhì)。趙希榮和夏文水[3]在適宜的反應(yīng)條件下成得到了對羥基苯甲酸殼聚糖酯，該酯溶解性略優(yōu)于對羥基苯甲酸庚酯,而醇溶性顯著提高;對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌抗菌試驗表明,該酯抗菌活性大于對羥基苯甲酸庚酯,更優(yōu)于殼聚糖。

二、 在香精工業(yè)中的應(yīng)用

對羥基苯甲酸和硫酸二甲酯反應(yīng)可制得對甲氧基苯甲酸，又名對茴香酸、大茴香酸，主要用于制作香料，也有一定的防腐殺菌的性能。對甲氧基苯甲酸和乙醇在酸的催化下酯化得到的茴香酸乙酯，呈淡的水果和茴香香氣，是天然等同香料和人造香料，用于配制茴芹、小茴香、甘草等型香精。

對羥基苯甲酸也可制得對乙氧基苯甲酸，具有和對甲氧基苯甲酸相似的性能。

三、在藥物合成中的應(yīng)用

對羥基苯甲酸除了合成尼泊金酯作為防腐劑用于醫(yī)藥制劑中外，還可以作為多種醫(yī)藥產(chǎn)品的基礎(chǔ)原料。

1、非布索坦[4]

非布索坦是新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療尿酸過高癥（痛風），帝人公司于04年年初在首先日本上市。

非布索坦的合成：以對羥基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)過溴化、醚化得到關(guān)鍵中間體3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯，再與氰化亞銅反應(yīng)引入氰基，然后合成噻唑環(huán)，最后經(jīng)水解得到非布索坦，或先合成噻唑環(huán)，然后引入氰基，水解后得到非布索坦。

2、菲諾貝特[5]

菲諾貝特為第二代苯氧芳酸類藥物，可顯著降低甘油三酯（TG）、適度降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇并能升高高密度脂蛋白膽固醇，有良好的調(diào)脂作 用，因而在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，1998年由雅培公司在美國上市。

菲諾貝特的合成：對羥基苯甲酸用氯化亞砜酰氯化，再與氯苯進行弗克反應(yīng)，制得4-羥基-4’-氯二苯甲酮，然后再和2-溴-2-甲基異丙酯在堿存在下反應(yīng)得菲諾貝特。

3、甲磺酸加貝酯[6]

甲磺酸加貝酯是一種非肽類蛋白酶的抑制劑，可抑制胰蛋白酶，激肽釋放酶，纖維蛋白溶酶，凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理，用于急性輕型（水腫型）胰腺炎的治療，也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。1978年由小野制藥公司在日本上市。

甲磺酸加貝酯的合成：6-氨基己酸與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)，鹽酸化得6-胍基己酸鹽酸鹽 ，與由對羥基苯甲酸乙酯經(jīng)氯化亞砜縮合得到的4，4’-(亞硫酰二氧基)二苯甲酸二乙酯反應(yīng)，得加貝酯鹽酸鹽，再和甲磺酸反應(yīng)得甲磺酸加貝酯。

4、硝碘酚腈

硝碘酚腈是一種獸藥，是一種新型殺肝片吸蟲藥，能阻斷蟲體的氧化碳酸化作用，降低ATP濃度，減少細胞分裂所需能量而導(dǎo)致蟲體死亡。

硝碘酚腈的合成：以對羥基苯甲酸為原料，和尿素、氨基磺酸和對甲酚均勻混合后，升溫反應(yīng)，過濾、洗滌、濾液減壓蒸餾，得對羥基苯甲腈[7]。對羥基苯甲腈在冰醋酸中與濃硝酸反應(yīng)合成出3-硝基-4-羥基苯甲腈，再與碘及過氧化氫在酸性乙醇溶液中反應(yīng)合成出硝碘酚腈[8]。

5、硝呋齊特[9]

硝呋齊特是一種廣譜抗菌藥，防治大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌(包括里氏桿菌)、產(chǎn)氣桿菌、變形 桿菌、壞死桿菌及葡萄球菌等引起的腸道或泌尿系統(tǒng)疾病，可用于療水產(chǎn)動物的細菌、弧菌及真菌引起的腸道及全身性疾病，防治雞的球蟲病，白細胞原蟲引起的白冠病以及盲腸肝炎等病癥。

硝呋齊特的合成：對羥基苯甲酸酯化生成對羥基苯甲酸甲酯，和肼反應(yīng)生成對羥基苯甲酰肼，然后在5-硝基糠醛反應(yīng)得硝呋齊特。

6、茴拉西坦[10]

茴拉西坦為腦功能改善藥，本品對于腦溢血、腦梗死、短暫性腦缺血、腦炎以及腦震蕩、腦挫傷后的頭痛、頭暈、肢體麻木、乏力、睡眠困難等腦功能障礙均有改善作用。可用對甲氧基苯甲酸制得對甲氧基苯甲酸酰氯，再和吡咯烷酮縮合而成。

7、胺碘酮[11]

胺碘酮又名乙胺碘呋酮，是屬Ⅲ類抗心律失常藥，用于用于利多卡因無效的室性心動過速和急診控制房顫、房撲的心室率。可由對甲氧基苯甲酸酰氯和2-丁基苯并呋喃縮合，再脫甲基、碘化、和二乙胺基氯乙烷縮合而得。

8、對羥基苯甲酸葡萄糖苷酰胺[12]

聶耀,楊巧荷等人合成天麻素的類似物對羥基苯甲酸葡萄糖苷酰胺類化合物，希望能在鎮(zhèn)靜催眠藥方面能夠獲得一些新的信息

四、在農(nóng)藥合成中的合成應(yīng)用

1、除草劑

1.1、溴苯腈（3,5-二溴代-4-羥基苯甲腈）及其辛酸酯、鈉鹽、鉀鹽[13]

溴苯腈及其辛酸酯、鈉鹽、鉀鹽是具有一定內(nèi)吸活性的觸殺型除草劑，主要用于小麥、大麥、燕麥、黑麥等谷物，亞麻和非耕作區(qū)除草，該藥無殘留活性。

溴苯腈的制備：對羥基苯甲酸、尿素、氨基磺酸和對甲酚均勻混合后，反應(yīng)得對羥基苯甲腈。將對羥基苯甲腈、乙醇、水、濃鹽酸混合溶解后，升溫，和溴反應(yīng)得溴苯腈。

將辛酰氯和溴苯腈反應(yīng)制得溴苯腈辛酸酯[14]。溴苯腈和相應(yīng)的堿制得鈉鹽、鉀鹽的水劑。

1.2、碘苯腈（3,5-二碘代-4-羥基苯甲腈）[13]

碘苯腈為觸殺型除草劑，主要用于麥類、玉米、高粱等除闊葉雜草。

碘苯腈的制備：先用對羥基苯甲酸制得對羥基苯甲腈，然后對羥基苯甲腈在氯氣催化下和碘反應(yīng)制得。

將辛酰氯和碘苯腈反應(yīng)制得碘苯腈辛酸酯[15]，也有類似的作用。

2、殺蟲劑

2.1、殺螟腈[16]

殺螟腈是一種廣譜殺蟲劑，特別對水稻螟蟲、稻苞蟲、稻飛虱、稻縱卷葉蟲、葉蟬、粘蟲等防治效果顯著。

殺螟腈的制備：先用對羥基苯甲酸制得對羥基苯甲腈，再和O,O-二甲基硫代磷酰氯反應(yīng)得到殺螟腈。

2.2、苯腈磷[17]

苯腈磷是一種殺蟲劑，對稻螟蟲、棉鈴蟲及鱗翅目幼蟲等害蟲有效。

苯腈磷的制備：先用對羥基苯甲酸制得對羥基苯甲腈，再和O-乙基苯基硫代磷酰氯反應(yīng)得到。

五、在染料中的應(yīng)用

1、紫外線吸收劑

紫外線吸收劑能強烈吸收紫外光，同時也廣泛應(yīng)用的助劑，于日用化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥、塑料、涂料等領(lǐng)域，特別實在當前臭氧層破壞嚴重，太陽紫外線輻射也愈加嚴重，紫外線吸收劑的應(yīng)用也越來越受重視。二苯甲酮類衍生物是常用的紫外線吸收劑如2，3，4，4’－四羥基二苯甲酮，4，4’-二羥基二苯甲酮等。

2,3,4,4'－四羥基二苯甲酮的合成[18]：以焦性沒食子酸和對羥基苯甲酸為原料合成 2,3,4,4’-四羥基二苯甲酮。

4,4’-二羥基二苯甲酮的合成[19]：以對羥基苯甲酸和苯酚為原料，在氯化鋅、三氯氧磷催化下，通過傅克反應(yīng)合成了4,4'-二羥基二苯甲酮。

2、熱敏染料顯色劑[20]